DOI: 10.26820/reciamuc/8.(1).ene.2024.789-798
URL: https://reciamuc.com/index.php/RECIAMUC/article/view/1323
EDITORIAL: Saberes del Conocimiento
REVISTA: RECIAMUC
ISSN: 2588-0748
TIPO DE INVESTIGACIÓN: Artículo de revisión
CÓDIGO UNESCO: 32 Ciencias Médicas
PAGINAS: 789-798
Marcadores moleculares y celulares en la leucemia linfo-
blástica aguda
Molecular and cellular markers in acute lymphoblastic leukemia (ALL)
Marcadores moleculares e celulares na leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Byron Israel González Albarracín
1
; Tanya Janneth Sánchez Salvatierra
2
; María Belén
Echeverría Sánchez
3
; Lucía Estefanía Sánchez Masaquiza
4
RECIBIDO: 10/12/2023 ACEPTADO: 15/01/2024 PUBLICADO: 04/04/2024
1. Médico; Medico General en Funciones Hospitalarias en el Hospital del IESS Quito Sur; Quito, Ecuador; bygonz9@gmail.
com; https://orcid.org/0009-0004-7631-1056
2. Médico; Médico General en Funciones Hospitalarias en el Hospital IESS Quito Sur;Quito, Ecuador; sanchez.tanya89@
gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2361-3796
3. Especialista en Salud y Seguridad Ocupacional Mención en Salud Ocupacional; Médica Cirujana;Médico Residente
en Nova Clínica Moderna Ibarra; Ibarra, Ecuador; belenecheverriasanchez@gmail.com; https://orcid.org/0009-
0009-2206-7410
4. Médica; Médico General en Funciones Hospitalarias en elHospital General Docente Ambato; Ambato, Ecuador; slu-
cy_p@hotmail.com; https://orcid.org/0009-0008-5318-6677
CORRESPONDENCIA
Byron Israel González Albarracín
bygonz9@gmail.com
Quito, Ecuador
© RECIAMUC; Editorial Saberes del Conocimiento, 2024
RESUMEN
Los marcadores moleculares y celulares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son clave para entender, diagnosticar y tratar esta
enfermedad. Permiten identificar subgrupos de pacientes con diferentes perfiles biológicos, lo que mejora la estratificación del riesgo y
la personalización del tratamiento. La presente investigación se realizó bajo una metodología de revisión bibliográfica sobre marcadores
moleculares y celulares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) se llevó a cabo mediante una exhaustiva búsqueda de artículos científi-
cos en bases de datos como PubMed, Scopus y Web of Science. La detección de fusiones génicas y mutaciones específicas ha llevado
al desarrollo de terapias dirigidas, como imatinib para la fusión BCR-ABL, mejorando los resultados clínicos. Sin embargo, persisten
desafíos en la traducción clínica de estos avances, como la complejidad genética y la resistencia a la terapia. Se necesita investigación
continua para identificar marcadores más precisos y desarrollar terapias más efectivas y personalizadas, con el objetivo de mejorar los
resultados y la calidad de vida de los pacientes con LLA.
Palabras clave: Leucemia, Marcadores, Celulares, Genética, Aguda.
ABSTRACT
Molecular and cellular markers in acute lymphoblastic leukemia (ALL) are key to understanding, diagnosing and treating this disease.
They allow the identification of subgroups of patients with different biological profiles, which improves risk stratification and treatment
personalization. The present research was conducted under a literature review methodology on molecular and cellular markers in acute
lymphoblastic leukemia (ALL) was carried out through an exhaustive search of scientific articles in databases such as PubMed, Scopus
and Web of Science. The detection of gene fusions and specific mutations has led to the development of targeted therapies, such as
imatinib for the BCR-ABL fusion, improving clinical outcomes. However, challenges remain in the clinical translation of these advances,
such as genetic complexity and resistance to therapy. Continued research is needed to identify more precise markers and develop more
effective and personalized therapies, with the goal of improving outcomes and quality of life for patients with ALL.
Keywords: Leukemia, Markers, Cellular, Genetics, Acute.
RESUMO
Los marcadores moleculares y celulares en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son clave para comprender, diagnosticar y tratar esta
enfermedad. Permiten identificar subgrupos de pacientes con diferentes perfiles biológicos, lo que mejora la estratificación del riesgo y
la personalización del tratamiento. La presente investigación se realizó bajo una metodología de revisión bibliográfica sobre marcadores
moleculares y celulares en leucemia linfoblástica aguda (LLA) se llevó a cabo mediante una búsqueda exhaustiva de artículos científicos
en bases de datos como PubMed, Scopus y Web of Science. La detección de fusiones génicas y mutaciones específicas ha conducido
al desarrollo de terapias dirigidas, como el imatinib para la fusión BCR-ABL, mejorando los resultados clínicos. Sin embargo, siguen
existiendo retos en la traslación clínica de estos avances, como la complejidad genética y la resistencia a la terapia. Es necesario seguir
investigando para identificar marcadores más precisos y desarrollar terapias más eficaces y personalizadas, con el objetivo de mejorar
los resultados y la calidad de vida de los pacientes con LLA.
Palavras-chave: Leucemia, Marcadores, Celular, Genética, Aguda.
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RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
Introducción
La leucemia linfoblastica aguda (LLA) es
una transformación maligna y una prolife-
ración de células progenitoras linfoides en
la médula ósea, la sangre y los sitios ex-
tramedulares. El 80% de leucemias ocurre
en niños, siendo la LLA la neoplasia más
común en pacientes pediátricos, mientras
que en la edad adulta la LLA es la segun-
da leucemia aguda más común y represen-
ta una enfermedad devastadora. Las tasas
generales de curación para la LLA infantil
han mejorado a lo largo de los años y las ta-
sas de supervivencia actuales varían entre
el 75% y el 85% en los pacientes tratados
en países de altos ingresos. Por el contrario,
en los países de bajos ingresos, las posibili-
dades de curación son menores (1).
La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) re-
presenta alrededor de 3 a 4 casos por cada
100.000 niños, afectando más a los niños
que a las niñas, especialmente durante la
adolescencia. En adultos, la enfermedad es
más frecuente entre los 20 y 40 años, aun-
que puede presentarse ocasionalmente en
edades avanzadas. El diagnóstico inicial se
basa en signos clínicos como fiebre, can-
sancio, anemia, sangrado, dolor en las arti-
culaciones, hepatomegalia y esplenomega-
lia, entre otros (2).
El diagnóstico de las leucemias hasta los
años 70, del pasado siglo, se basaba úni-
camente en el examen histológico y cito-
lógico de la médula ósea. En los años 90
surgieron evidencias de que la presencia
de determinadas anomalías cromosómicas
y moleculares se asocia a tipos específicos
de leucemias cuando se introdujeron pau-
latinamente las técnicas inmunofenotípicas,
citogenéticas y moleculares. Primeramente,
en 1985 el grupo FAB emitió nuevas pro-
puestas para la clasificación de las leuce-
mias mieloides agudas (LMA). Más ade-
lante, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) propuso un nuevo sistema de clasifi-
cación que incorpora la información citoge-
nética y molecular; de la cual se han emitido
MARCADORES MOLECULARES Y CELULARES EN LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
versiones cada vez más actualizadas con
nuevos marcadores moleculares y citoge-
néticos (3).
Durante mucho tiempo su clasificación
estuvo basada en las características mor-
fológicas de los linfoblastos, resultado del
estudio del medulograma; posteriormente
siendo este superado por el inmunofenotipo
celular que permitió analizar la expresión de
diversas inmunoglobulinas citoplasmáticas
y marcadores de la superficie, que dividen
a la LLA de acuerdo a su estirpe celular y
sus diferentes estados de maduración. En
la actualidad sin embargo se ha vuelto cada
vez más importante el componente genéti-
co de la enfermedad, debido a que la ma-
yoría de los pacientes presentan algún gra-
do de alteración a este nivel, ya sea esta de
carácter numérico o estructural (4).
Metodología
La presente investigación se realizó bajo
una metodología de revisión bibliográfica
sobre marcadores moleculares y celulares
en la leucemia linfoblástica aguda (LLA)
se llevó a cabo mediante una exhaustiva
búsqueda de artículos científicos en bases
de datos como PubMed, Scopus y Web of
Science. Se utilizaron términos de búsque-
da específicos relacionados con marcado-
res moleculares y celulares en LLA. Una
vez recopilados los artículos relevantes, se
procedió a una selección basada en cri-
terios predefinidos, incluida la calidad del
estudio, el tipo de marcadores analizados
y su relevancia clínica. Posteriormente, se
realizó una revisión crítica de la información
obtenida, extrayendo datos sobre los dife-
rentes marcadores moleculares y celulares
implicados en la patogénesis, diagnóstico,
pronóstico y tratamiento de la LLA. La infor-
mación recopilada se sintetizó para identi-
ficar tendencias, discrepancias y áreas de
investigación futura en este campo, con-
tribuyendo así al avance del conocimiento
sobre la enfermedad y sus posibles aplica-
ciones clínicas.
792
RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
Resultados
Clasicación
Las LA se clasifican inmunofenotípicamen-
te en: leucemias linfoides agudas LLA,
leucemias mieloides agudas (LMA), leuce-
mias agudas de linaje ambiguo (LALA). De
acuerdo a la OMS las leucemias linfoblásti-
cas contienen 3 tipos de diagnóstico de la
enfermedad 1) leucemia/linfoma linfoblásti-
co B; 2) leucemia linfoblastica aguda B con
anormalidades citogenéticas; 3) leucemia/
linfoma linfoblástico T el cual se presenta
con una menor frecuencia con relación a los
otros dos (5).
• LLA-Pro-B o BI: Expresa marcadores
inmaduros como CD34, CD38 y TdT, ex-
cepto CD10 es negativo.
• LLA común o BII: Es la LLA más fre-
cuente, independiente de la edad, ex-
presa, CD10 en ausencia de cadena
pesada μc (cadena pesada μ citoplas-
mática) y de cadena ligeras.
• LLA-Pre-B o BIII: Expresa μc en ausen-
cia de cadenas ligeras.
• LLA madura o BIV: Expresa CD20+
TdT- CD10+ CD34- Kappa+ o λ+, aun-
que hoy en día esta patología, ya no es
incluida como leucemia aguda.
• Leucemia Linfoblástica aguda T
(LLA-T): La leucemia linfoblástica agu-
da de células T (LLA-T) resulta de la
acumulación de daño genético durante
el desarrollo de las células T en el timo,
lo que conduce a una diferenciación y
proliferación anormales de células pro-
genitoras inmaduras. La Organización
Mundial de la Salud (OMS) clasifica esta
enfermedad como una enfermedad se-
parada de la leucemia/linfoma de célu-
las T del adulto, siendo una neoplasia
maligna de células T maduras causada
por virus linfotrópicos de células T hu-
manos tipo (6).
Factores de riesgo
• Radiación ambiental, exposición al ben-
ceno.
• Técnicos en radiología del estilo de vida
expuestos a derivados del benceno.
• Factores genéticos: síndrome de Down,
síndrome de Bloom, enfermedad de Kli-
nefelter, enfermedad de Bruton, sistema
microvascular atáxico, anemia de Fan-
coni, etc (7).
Síntomas
La presentación clínica puede ser inespe-
cífica, con una mezcla de síntomas sistémi-
cos (fiebre, pérdida de peso, sudoración)
y otros síntomas asociados con la medula
Ósea insuficiente, como anemia, (síndrome
anémico), trombocitopenia (sangrado de
las mucosas) y recuento de neutrófilos re-
ducidos como la infección. La presencia en
los sitios extramedulares es frecuente y pue-
de originar linfadenopatía, esplenomegalia
o hepatomegalia en 20 % de los casos. La
infiltración a nivel del sistema nervioso cen-
tral ocurre en 5 % a 8 % de los pacientes
en el momento del diagnóstico, presentán-
dose más comúnmente como cambios en
los nervios craneales y meningitis. Los sín-
tomas en pacientes con LLA pueden durar
días o incluso meses. Todo el mundo puede
desarrollar leucemia en diferentes etapas
de la vida. En general, no existe un orden
cronológico de signos, síntomas y aparición
de la enfermedad (7).
Diagnóstico
El diagnóstico de la LLA se basa principal-
mente en la identificación, a partir de un
aspirado medular, de blastos leucémicos
presentes en la médula ósea. Aunque el
diagnóstico incluye también un examen fí-
sico completo, análisis bioquímico de san-
gre y orina, así como otras pruebas clínicas
(radiografías, ecografías, técnicas de reso-
nancia magnética) es fundamental el análi-
sis del aspirado de médula ósea y de una
muestra de sangre periférica para realizar el
GONZÁLEZ ALBARRACÍN, B. I., SÁNCHEZ SALVATIERRA, T. J., ECHEVERRÍA SÁNCHEZ, M. B., & SÁNCHEZ
MASAQUIZA, L. E.
793
RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
diagnóstico biológico. Además, con el fin de
evaluar la presencia de células leucémicas
y el grado de afectación del Sistema Nervio-
so Central (SNC) en el momento del diag-
nóstico, se incluye una punción lumbar (8).
La caracterización biológica implica en pri-
mer lugar la cuantificación, mediante técni-
cas de microscopía óptica y citometría de
flujo, del número de blastos presentes en las
muestras obtenidas, así como la caracteri-
zación de los rasgos citológicos de éstos: el
tamaño celular, los nucleolos, la morfología
nuclear o el estado de la cromatina. Por otra
parte, la expresión de ciertos marcadores
de membrana permite identificar el grado
de diferenciación de las células leucémi-
cas: pro-B, B común, pre-B y B maduras.
Finalmente, el análisis genético conduce a
la identificación de alteraciones genéticas,
muchas de ellas asociadas al pronóstico de
la enfermedad, como ocurre con el reorde-
namiento del gen MLL, asociado a un mal
pronóstico, mientras que la translocación
t (p13;q22) se asocia con un elevado por-
centaje de supervivencia (8).
Diferentes estudios demuestran que el an-
tígeno CD66c se muestra en un porcentaje
de frecuencia considerable dentro de los
marcadores expresados para el diagnós-
tico en la LLA-B, algunos realizan compa-
raciones entre marcadores mieloides como
CD13, CD33, CD15, CD65, entre otros y su
relación con la aparición de diversas abe-
rraciones cromosómicas (9).
Los estudios de expresión génica de la LLA,
además de los análisis de alteraciones en el
número de copias en el DNA, han enfatiza-
do la gran heterogeneidad de la enferme-
dad y han permitido establecer el diagnós-
tico diferencial e identificar nuevos subtipos
de leucemia. Existe un grupo de pacientes
BCR-ABL negativos (15%) que tienen un
perfil de expresión génica similar al que se
observa en los portadores de este transcri-
to quimérico. Este subgrupo tiene un rango
de alteraciones genéticas y estructurales
de genes que activan el desarrollo linfoide,
receptores de citocinas y rutas de senaliza-
ción ˜ de cinasas. Más del 50% de los ca-
sos llevan rearreglos en CRLF1, de los cua-
les cerca de la mitad tienen mutaciones en
JAK. Datos recientes revelan la presencia
de más de 10 subtipos de LLA pre-B clasi-
ficados como hiperdiploides, hipodiploides,
TEL-AML1 positivos, TCF3-PBX1 positivos,
BCR-ABL positivos, similar a BCR-ABL,
rearreglos en MLL, con rearreglos en MYC,
con y sin rearreglos en CRLF2, desregula-
ción de ERG y con alteraciones en PAX5,
mismos que difieren en su distribución entre
grupos de edad. De la misma forma, en la
LLA de cél-T se han identificado 9 subtipos
moleculares de la enfermedad, incluyendo
pre-T temprana (12%), con desregulación en
TLX3 (20%), TAL1 (15-18%), LMO2 (10%),
TLX1 (7%), positivos a la translocaciones
t(10;11) (10%), MLL-ENL (2-3%), NUP214-
ABL1 (6%) y t(7;9) (<1%). Cabe recalcar
que en un análisis de perfiles de expresión
en niños con recaída temprana y tardía, se
reportó que la sobreexpresión de FOXM1,
exonucleasa NEF-sp, BIRC5, NCAPH,
GTSE1, CENPM, KIAA0101, C10orf56, BU-
B1B, UBE2V1, POLQ y TMEM97 son indi-
cadores de recaída, mientras que PAICS,
TYMS, IMPA2, CAD, ATIC y GART, correla-
cionan con recaída tardía (10).
Inmunofenotipo por citometría de ujo
Esta técnica permite estudiar de manera
indirecta expresiones antigénicas de im-
portancia, así mismo, las combinaciones
usadas en los paneles de anticuerpos per-
miten establecer vías madurativas norma-
les y, por lo tanto, ayuda a diferenciarlas de
las anómalas encontradas en alteraciones
displásicas (maduraciones asincrónicas,
distribuciones de los diversos estadios ma-
durativos no adecuadas, sobreexpresiones,
infraexpresiones, ausencia parcial, pérdida
antigénica, etc.) y procesos leucémicos.
Además de todo ello la citometría de flujo,
para el descarte de LA, brinda valores re-
lativos de la población aberrante y de las
demás poblaciones, no obstante, cabe re-
saltar que durante el proceso se tiende a
MARCADORES MOLECULARES Y CELULARES EN LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
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RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
perder cierta cantidad de población por los
lavados, en tal sentido, es necesario revisar
la morfología para definir el porcentaje de
blastos de manera más exacta. Las células
pro-B expresan en primera instancia CD22
y CD45 débilmente, así mismo, se expresa
marcadores de inmadurez como el CD34,
nuTdT y expresión intensa de CD38; es im-
portante resaltar que el CD19 aún no se ex-
presa en este estadio. Con la expresión de
PAX5 (marcador estudiado por inmunohis-
toquímica), estas células comprometen su
linaje a línea B en estadio Pre B I (B común),
estadio en el cual, se observa positividad
para CD19, CD10, cyCD79a y se conserva
la expresión de CD38, CD34 y nuTdT.
Bases moleculares de la enfermedad
El gen CEACAM6 se localiza en el locus
19q13.2, exón 6, y codifica para una proteí-
na que pertenece a la familia del ACE cuyos
miembros son glicoproteínas de superficie
celular ancladas con glicosilfosfatidilinosi-
tol. El marcador CD66c es una molécula de
adhesión celular relacionada con el ACE 6
(antígeno de reacción cruzada no especí-
fico) o antígeno de reacción cruzada nor-
mal. Este antígeno es identificado como una
proteína de 8 a 100 kDa, que se expresa
en sangre periférica en la superficie de los
granulocitos, pero no en linfocitos, monoci-
tos, plaquetas ni en células rojas; en médu-
la ósea normal solamente lo expresan las
células mieloides. La determinación del an-
ticuerpo dirigido contra CD66c es apropia-
do para ser utilizado en citometría de flujo e
inmunotransferencia (9).
Varios reportes han relacionado el ACE 6
(CEACAM6; CD66c) como uno de los mar-
cadores potenciales para la LLA-B; adicio-
nalmente se ha demostrado que se expresa
aberrantemente en una proporción conside-
rable de casos de LLA-B pediátrica y más
frecuentemente que otros antígenos mieloi-
des incluidos CD13, CD15, CD33 y CD65
en esta enfermedad. La coexpresión con
que se relaciona con la frecuencia del cro-
mosoma Filadelfia o t(9;22) en LLA es del
5% en niños y aproximadamente del 30%
en adultos. En los primeros, la presencia de
este cromosoma se asocia con número ele-
vado de leucocitos, mayor edad, blastosis
periférica y afectación del sistema nervioso
central. En adultos, se asocia además con
morfología L2, CD10+ y con la presencia
de marcadores mieloides (CD13, CD66). La
determinación de CD66c se realiza por anti-
cuerpos purificados y es de gran utilidad en
la determinación de procesos que activen o
incrementen la frecuencia, tasa o extensión
de la migración celular (9).
Posteriormente, se expresará IgM citoplas-
mática, antígeno que evidencia la llegada
al estadio madurativo Pre B-II (Pre-B), en el
cual, también se observará aumento de in-
tensidad de CD45, expresión de CD20 y dis-
minución antigénica de CD34 y nuTdT. Lue-
go, las células B inmaduras/transicionales
mostrarán una expresión completa de IgM
en la superficie celular (smIgM), así mismo,
en estas etapas de la maduración aún se
expresa débilmente CD10 y continúan ex-
presando fuertemente CD38 y CD81, ade-
más la expresión de smIgM es más intensa
con respecto a la smIgD. Posteriormente,
luego de un proceso de selección negativa,
las células B sobrevivientes pasarán a for-
mar parte de los linfocitos B naive maduros,
los cuales pierden CD38 y CD10, además
muestran una expresión débil parcial de
CD5; estos abandonan la MO y salen hacia
la SP para luego migrar a los órganos linfoi-
des secundarios y continuar con el proceso
de diferenciación y especialización.
Tabla 1. Alteraciones genéticas más fre-
cuentes en pacientes con LLA
Fuente: Comoto-Santacruz & Estela Huer-
ta-Núñez (11)
GONZÁLEZ ALBARRACÍN, B. I., SÁNCHEZ SALVATIERRA, T. J., ECHEVERRÍA SÁNCHEZ, M. B., & SÁNCHEZ
MASAQUIZA, L. E.
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RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
Precisar una causa única es sumamente
difícil, únicamente 5% de los casos están
asociados con síndromes genéticos como
síndrome de Down, síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasia, síndrome de rotura
de Nijmegen o a causas como exposición a
radiación ionizante o fármacos quimiotera-
péuticos, también existe evidencia acerca
del alto peso al nacer como factor de riesgo
para el desarrollo de LLA en niños (11).
Las alteraciones genéticas específicas inclu-
yen aneuploidías, rearreglos cromosómicos
que desregulan la expresión génica o resul-
tan en proteínas quiméricas; deleciones y
ganancias de ADN (ácido desoxirribonuclei-
co) o mutaciones en la secuencia del ADN.
Estas alteraciones no permanecen estáticas
a lo largo del curso de la enfermedad. Se
sabe que en promedio el genoma de pacien-
tes pediátricos con LLA poseen de 10 a 20
mutaciones que codifican para alguna pro-
teína anómala al momento del diagnóstico
y al momento de presentar recaída poseen
hasta el doble de mutaciones (11).
Hay por lo menos dos tipos de transloca-
ciones funcionales. La primera reubica on-
cogenes en regiones reguladoras de genes
transcritos de forma activa causando alte-
raciones en la expresión de una proteína
intacta, por ejemplo, la translocación que
pone a C-MYC bajo control de los promoto-
res de la cadena ligera (IGK) y pesada (IGL)
de inmunoglobulina en linfoma y leucemia
de Burkitt. El segundo tipo de translocación
yuxtapone dos genes que, como resulta-
do, codifican para una proteína quimérica
que posee funciones distintas a las de las
proteínas originales. Un ejemplo de esto es
la fusión ETV6-RUNX1, donde se encuen-
tran fusionados dos factores de transcrip-
ción hematopoyéticos; esta mutación se
observa en ¼ de los pacientes pediátricos
con LLA.b Otra fusión importante incluye a
TCF3-PBX1, que resulta en la formación del
cromosoma Filadelfia. Este cromosoma co-
difica para el producto BCR-ABL1, una tiro-
sincinasa. Se han descrito más de 70 trans-
locaciones que tienen como blanco el gen
MLL, lo cual origina proteínas quiméricas
que median una autorrenovación aberran-
te de progenitores hematopoyéticos. Las
translocaciones de MLL son particularmen-
te comunes en LLA desarrollada antes del
año de edad (11).
Aunque las translocaciones cromosómicas
son los marcadores de la LLA, las herra-
mientas genómicas han revelado que otras
alteraciones altamente recurrentes están
involucradas en su patogénesis, evolución,
gravedad y respuesta al tratamiento. La na-
turaleza de las mutaciones incluye cambios
de una sola base, deleciones/inserciones
(indel), duplicaciones y variaciones en el
número de copias (CNVs). Los genes más
afectados son los que participan en la dife-
renciación de linfocitos (PAX5, IZKF1, EBF1
y LMO2), supresores de tumor y regulado-
res del ciclo celular (DKN2A/CDKN2B, PTEN
y RB1), reguladores de la transcripción y
coactivadores (TBL1XR1, ETV6 y ERG), en-
tre otros. Asimismo, se ha reportado que
existen diferencias en la frecuencia de es-
tas alteraciones entre casos portadores de
translocaciones específicas; por ejemplo, en
la LLA BCR-ABL y TEL-AML1 positivas, hay
más alteraciones adicionales que en las LLA
con rearreglos en MLL. Mientras tanto, en la
LLA hipodiploide frecuentemente se detec-
tan mutaciones en IKAROs, IKZF2 y en ge-
nes involucrados de la ruta de senalización
˜ de RAS. El subtipo de LLA sin anomalías
citogenéticas se caracteriza por mutaciones
en los factores de transcripción ETS (12).
MARCADORES MOLECULARES Y CELULARES EN LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
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RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
Tabla 1. Alteraciones citogenéticas y/o moleculares: correlato con inmunofenotipo, edad y
pronóstico
Fuente: Cortez Rodriguez (12)
El estudio de las alteraciones genéticas es
importante, se presentan en 75% de LLA y
muchas son marcadores pronósticos de la
enfermedad, los cuales serán útiles para
la terapia. A continuación, en las tablas 4 y
5 se muestran las principales alteraciones
citogenéticas y/o moleculares encontradas
en ambos linajes (B y T). Del mismo modo,
existen diversas características fenotípicas
que en conjunto se correlacionan con una
alteración genética específica (12).
Pronóstico
Los análisis moleculares de los pacientes
con LLA de alto riesgo han permitido com-
prender las vías de señalización celular
implicadas en la desregulación de la proli-
feración y supervivencia celular y por tanto
la resistencia a la terapia convencional que
puede estar asociada. La identificación de
biomarcadores moleculares relevantes y te-
rapias dirigidas, incluyen los retos en futuros
ensayos clínicos. Para las leucemias agudas
pediátricas, los determinantes moleculares
de riesgo aún no se han definido por com-
pleto, y las terapias diana permanecen en
las primeras etapas de descubrimiento.
La determinación de biomarcadores asocia-
dos con el pronóstico y tratamiento de LLA
en la última década ha sido amplia como es
el caso de la aplicación de inhibidores de
cinasas del gen BCR/ABL empleado como
blanco molecular en pacientes que expre-
san el cromosoma Philadelphia (Ph+LLA);
este se manifiesta con una prevalencia del
5% en niños y 30% en adultos. Así mismo se
ha descrito el promotor de señalización de
supervivencia y proliferación celular ErbB y
GONZÁLEZ ALBARRACÍN, B. I., SÁNCHEZ SALVATIERRA, T. J., ECHEVERRÍA SÁNCHEZ, M. B., & SÁNCHEZ
MASAQUIZA, L. E.
797
RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
la isoforma ErbB2 que se expresa en linfo-
blastos de células B y su estado fosforilado
está sobre expresado en pacientes Ph+-
LLA; que en presencia de los inhibidores
canertinib y lapatinib promueve la señaliza-
ción apoptótica (13).
El desarrollo de LLA al igual que otras neo-
plasias malignas hematológicas también ha
demostrado su asociación con la expresión
aberrante de moléculas activadoras de la
vía de JAK-STAT, incluyendo mutaciones de
JAK1 y JAK2, estas efectoras de la regula-
ción intracelular de los procesos de proli-
feración y supervivencia. Se ha descrito la
asociación entre estas mutaciones en JAK
y la sobreexpresión de CRLF2 en pacien-
tes con leucemia refractaria; aquí se han
obtenido resultados favorables tras el su-
ministro de un inhibidor de JAK. Las altera-
ciones en las vías de señalización PI3K-AKT
y Ras-MAPK en neoplasias hematológicas
han sido también evaluadas en diferentes
poblaciones; de allí su papel determinante
en las terapias dirigidas. La diana de rapa-
micina en células de mamífero (mTOR) im-
plicada en el control del inicio de la trans-
cripción y la inhibición de complejos TOR
se ha mostrado eficaz en el tratamiento de
LLA en población pediátrica (13).
Imatinib para la fusión BCR-ABL como te-
rapia para la leucemia linfoblástica aguda
(LLA) representa un avance significativo en
el tratamiento de esta enfermedad. Imati-
nib, originalmente desarrollado para la leu-
cemia mieloide crónica (LMC), se dirige a la
proteína de fusión BCR-ABL, que también
está presente en un subconjunto de pa-
cientes con LLA. Al inhibir la actividad de
esta proteína aberrante, imatinib interrumpe
las vías de señalización que promueven la
proliferación y supervivencia de las células
leucémicas, lo que conduce a una eficacia
terapéutica. Estudios clínicos han mostrado
resultados prometedores, especialmente en
pacientes con LLA con cromosoma Filadel-
fia positivo (Ph+), donde la fusión BCR-ABL
es prevalente. Imatinib, a menudo utilizado
en combinación con quimioterapia, ha me-
jorado las tasas de supervivencia general y
los resultados en estos pacientes. Sin em-
bargo, la resistencia a imatinib puede ocu-
rrir debido a varios mecanismos, destacan-
do la necesidad de investigación continua
para desarrollar terapias adicionales y su-
perar los mecanismos de resistencia en la
LLA (14).
Conclusión
Los marcadores moleculares y celulares en
la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cons-
tituyen una ventana hacia la heterogenei-
dad biológica de la enfermedad. La iden-
tificación de subgrupos de pacientes con
perfiles moleculares distintivos ha permitido
una estratificación más precisa del riesgo y
una personalización de los tratamientos, lo
que mejora significativamente las tasas de
supervivencia y reduce la toxicidad asocia-
da con la terapia.
La detección de fusiones génicas como
BCR-ABL, ETV6-RUNX1, MLL rearrange-
ments, entre otras, no solo proporciona in-
formación diagnóstica, sino que también
influye en las decisiones terapéuticas. La in-
troducción de agentes dirigidos específica-
mente a estas fusiones, como imatinib para
BCR-ABL, ha revolucionado el tratamiento
y mejorado los resultados en pacientes con
LLA que las portan. Además, la identifica-
ción de mutaciones genéticas recurrentes,
como aquellas en genes que regulan la pro-
liferación celular, la diferenciación y la apop-
tosis, ha llevado al desarrollo de nuevas te-
rapias dirigidas y ha abierto nuevas puertas
para la terapia génica y la inmunoterapia.
Sin embargo, los desafíos persisten en la tra-
ducción clínica de estos avances. La com-
plejidad genética y epigenética de la LLA
implica que muchos de estos marcadores
puedan tener un impacto diverso en dife-
rentes contextos clínicos y poblaciones de
pacientes. Además, la interacción entre los
diferentes marcadores moleculares y celula-
res, así como su respuesta a los tratamientos,
sigue siendo objeto de intensa investigación.
MARCADORES MOLECULARES Y CELULARES EN LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
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RECIMAUC VOL. 8 Nº 1 (2024)
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CITAR ESTE ARTICULO:
González Albarracín, B. I., Sánchez Salvatierra, T. J., Echeverría Sánchez,
M. B., & Sánchez Masaquiza, L. E. (2024). Marcadores moleculares y ce-
lulares en la leucemia linfoblástica aguda. RECIAMUC, 8(1), 789-798. ht-
tps://doi.org/10.26820/reciamuc/8.(1).ene.2024.789-798
GONZÁLEZ ALBARRACÍN, B. I., SÁNCHEZ SALVATIERRA, T. J., ECHEVERRÍA SÁNCHEZ, M. B., & SÁNCHEZ
MASAQUIZA, L. E.